【摘要】未來10到20年，生物經(jīng)濟(jì)體量預(yù)計可達(dá)2萬億到4萬億美元，其中將近一半將來自醫(yī)療衛(wèi)生。人類健康需求將引導(dǎo)核心生物技術(shù)的持續(xù)創(chuàng)新與突破，后者將不斷滿足人類健康需求和經(jīng)濟(jì)發(fā)展。再生醫(yī)學(xué)是以生物材料為核心、以再生因子及干細(xì)胞為重要元素，通過重建再生微環(huán)境來修復(fù)損傷的組織器官。再生醫(yī)學(xué)關(guān)鍵技術(shù)的不斷突破正在讓一些不治之癥變成可治之癥，也進(jìn)一步推動人體所有組織器官修復(fù)乃至體外制造成為可能。以人體組織器官護(hù)理、修復(fù)及置換等為主要業(yè)務(wù)的“人體4S店”正在變成現(xiàn)實，它將帶來比汽車4S店更巨大的經(jīng)濟(jì)體量。要加速再生醫(yī)學(xué)核心技術(shù)的轉(zhuǎn)化與產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，必須構(gòu)建促進(jìn)再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的微環(huán)境，即通過打造產(chǎn)業(yè)集群形成從原料到臨床服務(wù)的產(chǎn)業(yè)鏈，配套以政策及產(chǎn)業(yè)基金扶持、人才培養(yǎng)、監(jiān)管政策研究、知識產(chǎn)權(quán)服務(wù)、產(chǎn)品檢測及注冊服務(wù)等重要要素。
【關(guān)鍵詞】再生醫(yī)學(xué) 生物經(jīng)濟(jì) 組織器官修復(fù) 人體4S店
【中圖分類號】 R318 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A
【DOI】10.16619/j.cnki.rmltxsqy.2022.14.003
【作者簡介】戴建武，中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所研究員、博導(dǎo)，再生醫(yī)學(xué)研究中心主任，中國遺傳學(xué)會再生醫(yī)學(xué)分會常務(wù)副理事長，中國細(xì)胞生物學(xué)會干細(xì)胞分會副理事長兼秘書長。研究方向為組織器官發(fā)育、組織器官再生修復(fù)、組織器官體外制造。主要著作有《Advances in Biomaterial‐Based Spinal Cord Injury Repair》（論文）、《脊髓損傷再生研究進(jìn)展——搭建脊髓損傷修復(fù)的希望之橋》（論文）、《Collagen-targeting Vascular Endothelial Growth Factor Improves Cardiac Performance After Myocardial Infarction》（論文）等。
引言
2022年5月10日，國家發(fā)展改革委印發(fā)《“十四五”生物經(jīng)濟(jì)發(fā)展規(guī)劃》（以下簡稱《規(guī)劃》），生物經(jīng)濟(jì)在國內(nèi)引發(fā)熱議?！兑?guī)劃》指出，“生物經(jīng)濟(jì)以生命科學(xué)和生物技術(shù)的發(fā)展進(jìn)步為動力，以保護(hù)開發(fā)利用生物資源為基礎(chǔ)，以廣泛深度融合醫(yī)藥、健康、農(nóng)業(yè)、林業(yè)、能源、環(huán)保、材料等產(chǎn)業(yè)為特征”，正在勾勒人類社會未來發(fā)展的美好藍(lán)圖。《規(guī)劃》還明確了生物經(jīng)濟(jì)的四個重點發(fā)展領(lǐng)域：順應(yīng)“以治病為中心”轉(zhuǎn)向“以健康為中心”的新趨勢，發(fā)展面向人民生命健康的生物醫(yī)藥；順應(yīng)“解決溫飽”轉(zhuǎn)向“營養(yǎng)多元”的新趨勢，發(fā)展面向農(nóng)業(yè)現(xiàn)代化的生物農(nóng)業(yè)；順應(yīng)“追求產(chǎn)能產(chǎn)效”轉(zhuǎn)向“堅持生態(tài)優(yōu)先”的新趨勢，發(fā)展面向綠色低碳的生物質(zhì)替代應(yīng)用；順應(yīng)“被動防御”轉(zhuǎn)向“主動保障”的新趨勢，加強國家生物安全風(fēng)險防控和治理體系建設(shè)。由此可見，生物醫(yī)藥行業(yè)的技術(shù)進(jìn)步是生物經(jīng)濟(jì)的重點發(fā)展領(lǐng)域之一。
國家發(fā)改委創(chuàng)新驅(qū)動發(fā)展中心主任白京羽在解讀《規(guī)劃》時表示，通過5年的努力，力爭到2025年，我國生物經(jīng)濟(jì)總量達(dá)到22萬億元，其中核心產(chǎn)業(yè)總量超過7.5萬億元，從而使生物經(jīng)濟(jì)成為推動我國經(jīng)濟(jì)高質(zhì)量發(fā)展的強勁動力。[1]5月14日，《瞭望新聞周刊》刊登《九問生物經(jīng)濟(jì)時代》一文，提出生物革命將在未來10到20年內(nèi)產(chǎn)生2萬億到4萬億美元的直接經(jīng)濟(jì)影響，其中將近一半來自醫(yī)療衛(wèi)生行業(yè)。[2]
隨著人類對美好生活的不斷追求，人類的健康需求也不斷提升，醫(yī)療衛(wèi)生行業(yè)對基于生命科學(xué)及生物技術(shù)的產(chǎn)品與技術(shù)的需求不斷增長。人類健康需求將引導(dǎo)核心生物技術(shù)的創(chuàng)新與突破，持續(xù)的核心生物技術(shù)突破將成為常態(tài)并不斷驅(qū)動生物經(jīng)濟(jì)發(fā)展。
醫(yī)療衛(wèi)生相關(guān)的生物經(jīng)濟(jì)發(fā)展將得益于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)進(jìn)步。以再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域為例，隨著核心技術(shù)的不斷突破，人類的一些不治之癥正在變成可治之癥。例如，神經(jīng)再生膠原支架的成功研制及治療脊髓損傷臨床研究表明其安全有效，可注射膠原再生支架引導(dǎo)心肌再生、膠原支架修復(fù)子宮內(nèi)膜的臨床研究取得成功，必然會在提高人類健康水平的同時促進(jìn)生物經(jīng)濟(jì)的發(fā)展。生物經(jīng)濟(jì)是由需求牽引、由核心生物技術(shù)突破驅(qū)動的。
再生醫(yī)學(xué)核心技術(shù)是構(gòu)建組織器官再生的微環(huán)境
一些低等動物如海星、渦蟲、蠑螈等，肢體受到嚴(yán)重傷害后，在一定時間內(nèi)（如兩個月左右）可以長出新的肢體；海參在應(yīng)激狀態(tài)下可以完全去掉自身的消化器官，在外界環(huán)境恢復(fù)正常后，整個消化系統(tǒng)可以完美再生。人類一直夢想能再生，甚至長生不老。然而，相對于低等動物來講，由于經(jīng)歷了長期的生命進(jìn)化過程，人體組織器官結(jié)構(gòu)與功能高度精細(xì)分化，但同時也失去了再生能力。
20世紀(jì)80年代出現(xiàn)的再生醫(yī)學(xué)為人類的再生夢想帶來了希望。再生醫(yī)學(xué)是在對人體組織器官發(fā)育過程充分了解的基礎(chǔ)上，通過生物材料支架、再生因子、干細(xì)胞等來重建組織器官發(fā)育的微環(huán)境，引導(dǎo)組織器官再生或者在體外實現(xiàn)組織器官制造。再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展建立在許多基礎(chǔ)科學(xué)之上，經(jīng)過40年的發(fā)展已經(jīng)趨于成熟。發(fā)育生物學(xué)是再生醫(yī)學(xué)的根基。發(fā)育生物學(xué)研究組織器官及個體的形成過程，通過對組織器官形成過程的了解，可以解析組織器官發(fā)育的微環(huán)境，包括細(xì)胞的變化及互作、信號分子的空間分布等。生物材料是構(gòu)建再生微環(huán)境的核心，它可以作為支架調(diào)控微環(huán)境再生因子信號的分布，調(diào)控微環(huán)境中的細(xì)胞包括干細(xì)胞的生長、遷移、分化及組織的形成。再生因子在組織再生過程中可以激活細(xì)胞，特別是內(nèi)源細(xì)胞。微環(huán)境中再生因子存在時空分布及濃度梯度。干細(xì)胞由于具有分化為多種功能細(xì)胞的能力而被稱為種子細(xì)胞，也被再生醫(yī)學(xué)寄予厚望。在組織原位再生過程中，內(nèi)源干細(xì)胞發(fā)揮了重要作用。
二十多年來，干細(xì)胞研究的兩次重大突破引起了社會對再生醫(yī)學(xué)的極大關(guān)注，推動了再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展。第一次是1998年胚胎干細(xì)胞的克隆。胚胎干細(xì)胞的分離和培養(yǎng)成功讓科學(xué)家可以更好地研究和利用干細(xì)胞。2006年通過四個因子誘導(dǎo)成體細(xì)胞獲得具有胚胎干細(xì)胞特性的細(xì)胞（iPS細(xì)胞）是干細(xì)胞研究的另外一個里程碑，日本京都大學(xué)教授山中伸彌因此獲得2012年度諾貝爾獎。體外培養(yǎng)的干細(xì)胞作為再生醫(yī)學(xué)的種子細(xì)胞，在實際應(yīng)用中還存在許多障礙，例如，在體內(nèi)向功能細(xì)胞分化的調(diào)控及分化效率的提高還有賴關(guān)鍵技術(shù)的突破。
用于再生醫(yī)學(xué)的生物材料除了能提供物理支撐外，還需要具備可降解特性及良好的生物相容性。生物材料作為再生醫(yī)學(xué)的核心，其來源具有多樣性。有生物來源，如膠原蛋白、殼聚糖、透明質(zhì)酸（玻尿酸）、絲素蛋白等，也有化學(xué)合成的高分子生物材料，如多聚乳酸等。膠原蛋白材料的主要來源是動物組織，如動物皮膚、肌腱等組織富含膠原蛋白。膠原蛋白是哺乳動物進(jìn)化過程中高度保守的結(jié)構(gòu)蛋白，常見哺乳動物如豬牛羊的膠原蛋白與人的高度相似。以動物膠原蛋白材料為基礎(chǔ)的組織修復(fù)醫(yī)療器械產(chǎn)品有長達(dá)幾十年的臨床應(yīng)用歷史，被證明安全、有效。隨著膠原蛋白提取工藝的發(fā)展及滅菌技術(shù)的提升和對原料來源的管控，動物來源的膠原蛋白將具有更廣泛的用途。近三十年來，陸續(xù)有研發(fā)人員通過基因重組技術(shù)生產(chǎn)人膠原蛋白。但由于膠原蛋白分子巨大（單鏈氨基酸數(shù)量超過1000），而基因工程重組的人膠原蛋白只能是膠原蛋白片段（300～500個氨基酸），這些片段不能形成膠原蛋白固有的三螺旋超級結(jié)構(gòu)。因此重組人膠原蛋白缺乏組織再生支架需要的力學(xué)強度，且容易降解，目前多用于護(hù)膚品的添加劑。
綜上所述，再生醫(yī)學(xué)是以生物材料支架為核心，以再生因子、細(xì)胞（包括干細(xì)胞）等要素來重建發(fā)育的微環(huán)境，讓損傷的組織器官再次發(fā)育。生物材料產(chǎn)品在再生醫(yī)學(xué)臨床應(yīng)用中適應(yīng)癥及產(chǎn)品路徑清晰，大多數(shù)產(chǎn)品符合國家規(guī)定的二類、三類醫(yī)療器械分類標(biāo)準(zhǔn)，植入性醫(yī)療器械是生物經(jīng)濟(jì)中高端醫(yī)療器械的重要組成部分。2021年3月，《中華人民共和國國民經(jīng)濟(jì)和社會發(fā)展第十四個五年規(guī)劃和2035年遠(yuǎn)景目標(biāo)綱要》在“構(gòu)筑產(chǎn)業(yè)體系新支柱”中提出，“推動生物技術(shù)和信息技術(shù)融合創(chuàng)新，加快發(fā)展生物醫(yī)藥、生物育種、生物材料、生物能源等產(chǎn)業(yè)，做大做強生物經(jīng)濟(jì)”。作為再生醫(yī)學(xué)核心的生物材料，無疑會成為生物經(jīng)濟(jì)的熱點之一。
再生醫(yī)學(xué)核心技術(shù)突破推動生物經(jīng)濟(jì)發(fā)展
再生醫(yī)學(xué)關(guān)鍵技術(shù)的不斷突破正在讓一些不治之癥變成可治之癥，讓不斷增加的老齡化相關(guān)的退行性疾病有了治療方案，讓出生缺陷得以修復(fù)以提升人口質(zhì)量，讓傳統(tǒng)生物材料填充及修復(fù)的醫(yī)美技術(shù)變成靶向組織再生的再生醫(yī)美技術(shù)來滿足人類對健康和美的不懈追求，并不斷驅(qū)動生物經(jīng)濟(jì)發(fā)展。
脊髓損傷、子宮內(nèi)膜損傷等不再是不治之癥。盡管近百年來人類醫(yī)療衛(wèi)生水平已經(jīng)有了非常大的提高，但是還有不少疾病依然讓醫(yī)生束手無策。近年來，再生醫(yī)學(xué)關(guān)鍵技術(shù)的不斷突破，正在將一些不治之癥變成可治之癥。
脊髓組織是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一部分，它像電纜一樣承擔(dān)大腦與四肢的通訊鏈接，傳遞感覺信號及運動指令。由于事故及疾病等導(dǎo)致的脊髓損傷，在損傷部位以下，患者將失去感覺與運動能力，也稱為截癱。幾千年來，脊髓損傷是不治之癥，盡管近代以來康復(fù)醫(yī)學(xué)有很大的發(fā)展。脊髓損傷患者多為年輕人，受傷后的幾十年里，殘疾人的生活會給家庭帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。即使是一個富裕的家庭，也會因為一個家庭成員的脊髓損傷變得一貧如洗。據(jù)美國統(tǒng)計，一名脊髓損傷患者一生護(hù)理費用高達(dá)500萬～1000萬美元。[3]脊髓損傷成為不治之癥是因為中樞神經(jīng)損傷后形成了抑制神經(jīng)再生的微環(huán)境。筆者帶領(lǐng)的再生醫(yī)學(xué)團(tuán)隊用了20年時間研制了有序膠原支架（NeuroRegen®?支架），可重建脊髓再生微環(huán)境，引導(dǎo)脊髓神經(jīng)再生。該產(chǎn)品于2014年開始臨床試驗，2015年1月16日，首例脊髓損傷病人順利入組。7年多來，NeuroRegen®支架治療脊髓損傷的臨床研究共入組了100多例完全性脊髓損傷病人，近期針對近70例患者長達(dá)5年的臨床隨訪證明，NeuroRegen®支架治療脊髓損傷安全、有效。脊髓損傷正在成為可治之癥，我國現(xiàn)有脊髓損傷病人200余萬，每年新增12～14萬人，NeuroRegen®支架產(chǎn)品給脊髓損傷病人搭起了希望之橋。
人工流產(chǎn)手術(shù)會導(dǎo)致子宮內(nèi)膜損傷，部分人群（2%～20%）將會發(fā)生宮腔粘連、瘢痕化，導(dǎo)致不孕不育。我國大約有幾百萬由子宮內(nèi)膜損傷導(dǎo)致不孕不育的婦女。重度宮腔粘連導(dǎo)致的不孕不育曾經(jīng)是不治之癥。筆者帶領(lǐng)的團(tuán)隊針對內(nèi)膜再生的特點，設(shè)計了一款膠原蛋白材料支架，并與南京鼓樓醫(yī)院胡婭麗教授團(tuán)隊合作，在動物模型中證明其可以引導(dǎo)子宮內(nèi)膜再生；2013年，南京鼓樓醫(yī)院開始將該產(chǎn)品用于子宮內(nèi)膜再生修復(fù)的臨床研究。2014年7月17日，第一個子宮內(nèi)膜再生臨床研究的健康嬰兒誕生，標(biāo)志著子宮內(nèi)膜重度粘連成為可治之癥。至今該臨床研究共誕生了70余位再生醫(yī)學(xué)寶寶。子宮內(nèi)膜再生修復(fù)產(chǎn)品的成功研制，可以拯救許多因不能生育而破碎的家庭。
子宮內(nèi)膜再生修復(fù)產(chǎn)品與脊髓損傷修復(fù)產(chǎn)品一起被選入中國科學(xué)院改革開放四十周年成果展。再生醫(yī)學(xué)關(guān)鍵技術(shù)的不斷突破和產(chǎn)品的研制，可為越來越多的不治之癥提供治療手段。這不僅可以更全面地滿足人類的健康需求，讓更多患者恢復(fù)健康，同時，其所帶來的醫(yī)療收入也在不斷提升生物經(jīng)濟(jì)產(chǎn)業(yè)規(guī)模，為再生醫(yī)學(xué)的進(jìn)一步突破提供資金支持。
再生醫(yī)學(xué)為老齡化相關(guān)的組織器官退行性疾病的治療帶來希望。隨著生活水平與醫(yī)療健康水平的提升，我國人口平均壽命顯著增長，同時人口老齡化也日趨嚴(yán)重。2020年，我國65歲以上老齡人口達(dá)到1.91億，占總?cè)丝诒戎氐?3.5％，全球每4個老年人中就有1個中國人。預(yù)計2057年中國65歲以上人口將達(dá)峰值的4.25億人，占總?cè)丝诒戎氐?2.9％～37.6％。2020年中國80歲及以上人口約3660萬，預(yù)計2050年將增至1.59億，高齡老人可能面臨更為嚴(yán)峻的健康問題（如表1所示）。[4]
人體的所有組織器官隨著年齡的增長都會逐漸出現(xiàn)退行性病變，逐漸喪失正常的生理機能，直至失能。組織器官的退行性病變發(fā)生率是隨著年齡增長而升高的。隨著年齡增長，一系列退行性病變?nèi)珀P(guān)節(jié)損傷、眼底黃斑變性等都會影響高齡老人的健康，嚴(yán)重降低其生活質(zhì)量。
關(guān)節(jié)特別是膝關(guān)節(jié)損傷是高頻率影響老年人生活的一種退行性疾病。膝關(guān)節(jié)在人一生的運動中承擔(dān)比體重大得多的重力，所以非常容易受到傷害。由于成熟的關(guān)節(jié)腔內(nèi)缺乏豐富的血液供應(yīng)，關(guān)節(jié)損傷后很難痊愈。日積月累，老年人關(guān)節(jié)損傷發(fā)病率非常高，關(guān)節(jié)損傷也是導(dǎo)致高齡老人喪失運動能力，生活質(zhì)量嚴(yán)重下降的疾病之一。臨床上使用金屬材料做成的人工關(guān)節(jié)進(jìn)行置換，是目前解決這一問題的主要手段。雖然人工關(guān)節(jié)在使用上還有許多局限，但其使部分病人重新獲得了行走能力，同時也帶來了千億級的市場。
通過生物材料支架，利用再生因子、干細(xì)胞等可以重建關(guān)節(jié)再生的微環(huán)境，可以在關(guān)節(jié)損傷后及時幫助機體修復(fù)，可以減少老年人換關(guān)節(jié)的概率。隨著年齡的增長，人體組織功能是系統(tǒng)退化的。關(guān)節(jié)僅是運動系統(tǒng)的一部分，骨質(zhì)疏松也是高發(fā)的老年性病變。如果關(guān)節(jié)損傷伴有嚴(yán)重骨質(zhì)疏松，即使做人工關(guān)節(jié)置換，也不能支撐人體運動，所以運動系統(tǒng)的修復(fù)和維護(hù)還需要解決老年人骨質(zhì)疏松的問題。再生醫(yī)學(xué)可以通過提前對機體運動系統(tǒng)做好再生修復(fù)，減少或減慢由于年齡增長導(dǎo)致的運動系統(tǒng)退化，提高高齡老人生活質(zhì)量。
眼底黃斑變性是老年人喪失視力的重要病因。眼睛的黃斑位于眼球壁最內(nèi)層的后極部，由于該區(qū)含有豐富的黃色素而得名。黃斑的中央有一個小凹陷區(qū)，稱為黃斑中心凹。中心凹處只有視錐細(xì)胞，該處神經(jīng)元的傳遞呈單線連接，是視網(wǎng)膜上視覺最敏銳的部位。黃斑區(qū)沒有血管，因此黃斑病變后很難自身修復(fù)。通過再生醫(yī)學(xué)技術(shù)重建再生微環(huán)境，減少黃斑區(qū)神經(jīng)細(xì)胞的死亡，補充損失的視錐細(xì)胞，將可為老年性黃斑變性提供干預(yù)手段，對于減少由于眼底黃斑變性導(dǎo)致老人失明、提高其生活自理能力及生活質(zhì)量有重要意義。
應(yīng)對人口老齡化已上升為我國國家戰(zhàn)略，2022年《政府工作報告》提出，“積極應(yīng)對人口老齡化”“優(yōu)化城鄉(xiāng)養(yǎng)老服務(wù)供給”“推動老齡事業(yè)和產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展”。生物經(jīng)濟(jì)的高質(zhì)量發(fā)展將推動再生醫(yī)學(xué)不斷發(fā)展，推動老年人疾病治療技術(shù)不斷實現(xiàn)突破，為積極應(yīng)對人口老齡化提供支撐，讓老年人享受健康幸福生活；與此同時，再生醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步也將推動生物經(jīng)濟(jì)規(guī)模的不斷擴大。
出生缺陷的再生修復(fù)與人口質(zhì)量提升。出生缺陷又稱先天異常，是指胚胎或胎兒在發(fā)育過程中所發(fā)生的結(jié)構(gòu)或者功能異常。出生缺陷的病因復(fù)雜，可由遺傳因素和環(huán)境因素導(dǎo)致。WHO提出的出生缺陷預(yù)防和控制三級干預(yù)的措施包括：以出生缺陷病因?qū)W預(yù)防為目標(biāo)的一級措施；以宮內(nèi)早診斷減少缺陷兒出生或進(jìn)行宮內(nèi)治療為目標(biāo)的二級預(yù)防措施；以出生后早診斷和早治療來提高患兒生存質(zhì)量、減少致殘率為目標(biāo)的三級預(yù)防措施。
2016年，國家啟動了生殖健康及重大出生缺陷防控研究專項。首批立項項目涉及“建立和完善中國人群育齡人口隊列和出生人口隊列”、“開展生殖健康與出生缺陷相關(guān)疾病發(fā)病機制研究”及“實現(xiàn)出生缺陷出生前阻斷的前沿技術(shù)突破，研發(fā)出生缺陷和遺傳病治療新技術(shù)新產(chǎn)品”3個重點任務(wù)，共立項9個，國撥經(jīng)費總計3.6億元。筆者主持的“出生缺陷組織器官再生修復(fù)產(chǎn)品的研發(fā)”項目，針對常見出生缺陷如唇腭裂、脊柱裂、尿道裂、新生兒疝、新生兒無陰道及先天性心臟房室膈缺損等（如表2所示）開展了再生醫(yī)學(xué)修復(fù)產(chǎn)品的研發(fā)，設(shè)計出針對上述出生缺陷的基于生物材料的一系列醫(yī)療器械產(chǎn)品，其中一些產(chǎn)品已經(jīng)或者即將開展臨床研究。
陰道缺失或缺損的出生缺陷在每年出生嬰兒中大約發(fā)生1萬例左右。但是大多數(shù)患者在青少年性成熟時才被確診。目前臨床上常用的手術(shù)重建陰道主要有兩種方法，一種是通過使用不同體積的支具來制造穴道，另一種是用自體腸道的一部分來重建穴道，兩種方法都會發(fā)生攣縮、黏連，患者需要長期帶支具，在生活中常常有自卑、遠(yuǎn)離社交的傾向。根據(jù)人體陰道結(jié)構(gòu)設(shè)計的原創(chuàng)性的雙層結(jié)構(gòu)的陰道重建膠原基質(zhì)材料支架產(chǎn)品，一層將引導(dǎo)陰道上皮化，防止黏連，另外一層將引導(dǎo)肌肉組織再生與神經(jīng)再生，既可以減少攣縮，又可以為患者帶來感覺，減少帶支具的不便，將可能提高患者生活質(zhì)量和社交信心。通過長期豬陰道缺損模型中的陰道重建研究，發(fā)現(xiàn)該陰道重建支架產(chǎn)品能有效引導(dǎo)上皮、肌肉組織及神經(jīng)末梢的再生，該產(chǎn)品正在開展臨床研究。
人體通過膈肌把胸腔和腹腔隔開，保障了腹腔內(nèi)器官不對胸腔內(nèi)的肺呼吸及心跳動帶來干擾。新生兒膈疝是胎兒發(fā)育過程中膈肌出現(xiàn)缺陷。由于胸腔的負(fù)壓，腹腔的器官就可能進(jìn)入胸腔對嬰兒肺的擴張帶來影響，我國每年會有幾千例新生兒膈疝發(fā)生，但大多在出生缺陷二期防控階段被終止妊娠。隨著新生兒醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，兒外科專家們發(fā)現(xiàn)，如果在新生兒出生后立即進(jìn)行手術(shù)，修復(fù)膈肌缺損，新生兒大概率可以生存和正常發(fā)育。根據(jù)膈肌結(jié)構(gòu)設(shè)計的三層膈肌再生修復(fù)生物材料支架產(chǎn)品，目前正在動物模型中試驗，希望不久的將來可以用來治療新生兒膈疝，拯救成百上千的幼小生命。
據(jù)《中國出生缺陷防治報告》統(tǒng)計，我國每年新生兒約為1600萬人，出生缺陷發(fā)生率約為5.6%，接近100萬例。近年來，隨著“三胎”政策出臺，產(chǎn)婦高齡、環(huán)境等因素對提升人口素質(zhì)帶來了新挑戰(zhàn)，再生醫(yī)學(xué)將在出生缺陷的組織器官修復(fù)、我國人口質(zhì)量提高以及人口健康相關(guān)的經(jīng)濟(jì)發(fā)展中發(fā)揮重要作用。
醫(yī)美行業(yè)的藍(lán)海。醫(yī)美經(jīng)濟(jì)的發(fā)展可以在一定程度上反映人類生活水平的提升和人們對生活品質(zhì)的不懈追求。醫(yī)學(xué)美容可分為手術(shù)類（重整形）和非手術(shù)類（輕醫(yī)美）。我國非手術(shù)類醫(yī)美市場規(guī)模在整體醫(yī)美市場規(guī)模中占比較大（如圖1所示）。美國2012年醫(yī)學(xué)雜志統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，在非手術(shù)類醫(yī)美中，無創(chuàng)或微創(chuàng)進(jìn)行組織填充的注射美容占比為86%[5]。按材料來源及性質(zhì)分類，當(dāng)前注射填充劑基本可分為人工合成材料、生物性材料、自體移植物、干細(xì)胞和其他注射藥物（如圖2所示），其中基于生物材料的組織填充是醫(yī)美行業(yè)增長最快的領(lǐng)域。近年來，玻尿酸作為我國注射醫(yī)美填充物市場份額最高的組織填充材料（如圖3所示），造就了愛美客、華熙生物等多個市值超過千億的制造企業(yè)。玻尿酸又名透明質(zhì)酸，通過將玻尿酸注射到真皮淺層或者深層，可以幫助局部面部輪廓塑形、填充。玻尿酸代謝相對比較快，而且由于其較強的吸水性，細(xì)胞不易長入，故不能引導(dǎo)組織再生，玻尿酸填充整形幾個月后往往需要重復(fù)注射。
除了玻尿酸以外，不斷有新的生物材料用于組織填充，如膠原蛋白材料、高分子微球以及近期受到關(guān)注的重組人膠原蛋白等。來源于動物的膠原蛋白具有膠原蛋白的三螺旋結(jié)構(gòu)，具有良好的生物相容性，是非常優(yōu)秀的填充材料。由于高分子微球使用的材料是化學(xué)合成高分子，在體內(nèi)降解較慢，填充時間可能比玻尿酸更長。新近進(jìn)入醫(yī)美領(lǐng)域的重組人膠原蛋白，是通過基因工程生產(chǎn)的人的膠原蛋白的片段，由于達(dá)不到完整膠原蛋白超長分子及三螺旋的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)蛋白特點，支撐組織的強度可能不夠高，降解速度可能較快?？傊壳坝糜诮M織填充的醫(yī)美產(chǎn)品主要還是通過組織的物理占位，往往需要重復(fù)填充。
隨著對人的皮膚及其附件發(fā)育過程的深度理解，基于組織再生的再生醫(yī)美正在實現(xiàn)。通過靶向引導(dǎo)皮下組織再生而不是簡單填充，可以實現(xiàn)輪廓塑形；通過引導(dǎo)皮膚細(xì)胞的活性，可以有效提升皮膚的彈性；通過調(diào)控毛囊干細(xì)胞的活性，可以促進(jìn)毛發(fā)再生；通過皮膚的完美再生，可以有效消除皮膚瘢痕。靶向組織再生技術(shù)將不斷滿足人類對美的不懈追求。
此外，醫(yī)美不僅針對皮膚組織。整形醫(yī)學(xué)涉及人體的多種組織，骨組織、軟骨組織、肌腱組織、神經(jīng)組織，以及血管組織等組織再生技術(shù)都是醫(yī)美所需要的。骨組織及軟骨組織的有效再生，對于輪廓整形至關(guān)重要。
持續(xù)進(jìn)步的再生醫(yī)學(xué)技術(shù)，將會源源不斷用于滿足人的美學(xué)重建，同時也將馳騁于醫(yī)美經(jīng)濟(jì)這片浩瀚的藍(lán)海。據(jù)艾瑞咨詢數(shù)據(jù)，2020年，中國輕醫(yī)美用戶市場規(guī)模達(dá)到1520萬人，市場規(guī)模為545億元（如圖1所示）。在醫(yī)美行業(yè)快速增長的同時，醫(yī)美用戶還在同時向低年齡用戶群和男性用戶群擴展。
“人體4S店”正在變成現(xiàn)實。汽車4S店是一種集整車銷售（Sale）、零配件（Spare parts）、售后服務(wù)（Service）、信息反饋（Survey）為一體的汽車銷售企業(yè)。在汽車4S店的獲利中，整車銷售、配件、維修的比例為2：1：4，維修服務(wù)獲利是汽車獲利的主要部分。筆者于2014年提出了“人體4S店”的概念（如圖4所示）。人和汽車一樣，也需要對每個“零部件”進(jìn)行及時養(yǎng)護(hù)，預(yù)防出故障；在生命發(fā)展過程中，不斷會有“零部件”出現(xiàn)問題，需要及時修理；當(dāng)某些部件不能修復(fù)時，也需要更換。隨著再生醫(yī)學(xué)的技術(shù)突破及產(chǎn)品涌現(xiàn)，“人體4S店”提供的人體組織器官護(hù)理、維修乃至器官更換的服務(wù)將保障更多人健康地活到120歲。
“人體4S店”的技術(shù)基礎(chǔ)是不斷進(jìn)步的再生醫(yī)學(xué)技術(shù)。再生醫(yī)學(xué)的技術(shù)與產(chǎn)品將為人體的組織器官護(hù)理提供有效手段。例如，皮膚的及時修復(fù)可以防止皮膚的進(jìn)一步損傷；關(guān)節(jié)的及時養(yǎng)護(hù)，可以避免年長后關(guān)節(jié)完全喪失功能；接觸粉塵環(huán)境后及時進(jìn)行肺的再生護(hù)理可以避免肺纖維化；眼睛的再生護(hù)理可以預(yù)防近視眼和老花眼；消化道的再生護(hù)理可以提升整個人體的生理機能。再生醫(yī)學(xué)的技術(shù)與產(chǎn)品也可在人體組織器官受到損傷時進(jìn)行及時修復(fù)。如果脊髓損傷在兩周內(nèi)能得到治療，運動功能得以恢復(fù)的幾率會大大提高；心梗以后及時引導(dǎo)心肌再生可以避免心衰；子宮內(nèi)膜的及時再生修復(fù)可以避免人流手術(shù)可能導(dǎo)致的不孕不育；角膜的再生修復(fù)可以避免角膜損傷致盲；肌腱斷裂后及時再生修復(fù)可以讓運動員盡快返回運動場。以生物材料為核心的再生醫(yī)學(xué)技術(shù)及產(chǎn)品將可以讓所有人體組織器官損傷得以再生修復(fù)。
發(fā)育生物學(xué)指導(dǎo)下的基于生物材料、細(xì)胞與組織器官發(fā)育的關(guān)鍵信號分子等要素的體外組織器官制造是再生醫(yī)學(xué)的重要研究內(nèi)容。中國科學(xué)院在2017年啟動了“器官重建與制造”戰(zhàn)略性先導(dǎo)專項。筆者所在團(tuán)隊承擔(dān)了體外制造脊髓組織的任務(wù)。通過對人脊髓發(fā)育過程中細(xì)胞的動態(tài)變化及微環(huán)境解析，我們初步完成了多種細(xì)胞的脊髓組織制造，在猴子脊髓損傷模型上初步證明了體外制造脊髓的生物學(xué)功能，2022年有望開展臨床研究。人體組織器官的制造為未來人體組織器官替換提供了可能。
正在變成現(xiàn)實的“人體4S店”基于再生醫(yī)學(xué)技術(shù)及產(chǎn)品，以護(hù)理店及臨床機構(gòu)群為形式，提供人體組織器官護(hù)理、修復(fù)、更換等服務(wù)，不僅可以顯著提升人類的健康水平，同時也將貢獻(xiàn)更大的生物經(jīng)濟(jì)體量。
構(gòu)建再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的微環(huán)境
組織器官再生的核心是重建再生的微環(huán)境。微環(huán)境可以提供組織再生需要的多種細(xì)胞并促進(jìn)這些細(xì)胞生長、分化及形成組織器官的多種信號分子。同樣，再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展也需要一個合適的微環(huán)境。
國家政策鼓勵在京津冀、長三角和粵港澳發(fā)展醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)集群，完善產(chǎn)業(yè)鏈。與醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)相比，再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)處于幼年期，規(guī)模小，很多技術(shù)及相關(guān)法規(guī)都有待完善。但這正是千載難逢的發(fā)展機遇，再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展也需要形成產(chǎn)業(yè)集群，從原料供應(yīng)到臨床服務(wù)的產(chǎn)業(yè)鏈，打造一個適合行業(yè)發(fā)展的微環(huán)境。
圍繞再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)集群建設(shè)，最為關(guān)鍵的是加速再生醫(yī)學(xué)核心技術(shù)的轉(zhuǎn)化。盡管國家出臺政策鼓勵企業(yè)加大研發(fā)投入，但與海外醫(yī)藥龍頭企業(yè)相比，我國醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)投入仍普遍偏低，部分原因還是由于國內(nèi)企業(yè)研發(fā)基礎(chǔ)弱、產(chǎn)出效率低。因此，加大高校和科研院所成果的轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化及團(tuán)隊的引進(jìn)可能更為重要。這需要地方政府著眼于未來，為再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)量身定制配套的產(chǎn)業(yè)支撐政策。
第一，地方政府的再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)基金是再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)集群建設(shè)的資金保障。國內(nèi)投資機構(gòu)普遍缺乏國外投資機構(gòu)的長線投資忍耐度，更偏好短平快項目或者成熟的項目。錦上添花對于再生醫(yī)學(xué)這個新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展來說絲毫無益，再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展需要產(chǎn)業(yè)基金做更多雪中送炭的事情，確保襁褓中的初創(chuàng)企業(yè)能夠正常發(fā)育和成長。面對初創(chuàng)的再生醫(yī)學(xué)企業(yè)，政府產(chǎn)業(yè)基金應(yīng)引領(lǐng)首輪投資，幫助企業(yè)盡快啟動，待企業(yè)初具規(guī)模、產(chǎn)品管線清晰后，可以協(xié)助引進(jìn)投資機構(gòu)，引導(dǎo)企業(yè)進(jìn)入高速發(fā)展軌道。
第二，健全的法律制度和監(jiān)管機制是再生醫(yī)學(xué)集群發(fā)展創(chuàng)新與規(guī)范化發(fā)展的基礎(chǔ)。再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品設(shè)計不斷創(chuàng)新，很多產(chǎn)品設(shè)計與應(yīng)用沒有現(xiàn)成的法規(guī)可依。因此，需要建立專業(yè)團(tuán)隊，與國家食品藥品監(jiān)督管理相關(guān)部門保持溝通，共同制定行業(yè)監(jiān)管政策，創(chuàng)新產(chǎn)品的審評路徑，讓企業(yè)在再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品研發(fā)過程中少走彎路，同時引導(dǎo)企業(yè)突破產(chǎn)品研發(fā)過程中的思維瓶頸。
第三，專業(yè)的人才隊伍是推動再生醫(yī)學(xué)不斷實現(xiàn)突破的核心力量。當(dāng)前，再生醫(yī)學(xué)缺乏產(chǎn)業(yè)化人才。作為產(chǎn)業(yè)集群建設(shè)的一部分，做好人才引進(jìn)和培養(yǎng)可以極大助力再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。因為再生醫(yī)學(xué)是一個新興行業(yè)，人才隊伍建設(shè)需要以自主培養(yǎng)為主。培養(yǎng)方式既包括開辦專業(yè)人才培訓(xùn)班，也可以與當(dāng)?shù)馗咝?、技校或中專合作，定向培養(yǎng)再生醫(yī)學(xué)人才，不斷為企業(yè)輸送新鮮血液。
第四，高效的技術(shù)平臺和專業(yè)且強有力的企業(yè)服務(wù)團(tuán)隊是再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)集群發(fā)展的助推器。專業(yè)的知識產(chǎn)權(quán)服務(wù)團(tuán)隊、產(chǎn)品檢驗及注冊服務(wù)團(tuán)隊可以在初創(chuàng)期為企業(yè)節(jié)省大量人力成本，同時也會顯著提升企業(yè)產(chǎn)品研發(fā)效率。
以上是再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)微環(huán)境的重要組成部分。筆者大約8年前提出建立再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)集群微環(huán)境的想法，近年來在不斷同地方政府官員溝通過程中，該想法從不被理解到慢慢得到認(rèn)可。再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)集群發(fā)展不需要和數(shù)百個國家級醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園比規(guī)模，非常適合在二三線城市的高新區(qū)建設(shè)。基本要點是建立一個10億元規(guī)模的再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)基金；引進(jìn)、孵化30～50家再生醫(yī)學(xué)企業(yè)；建立一支專門團(tuán)隊來服務(wù)這批企業(yè)，覆蓋從人才招引、培訓(xùn)，到知識產(chǎn)權(quán)、產(chǎn)品檢驗、產(chǎn)品注冊，再到投資服務(wù)的全流程。30～50家良性發(fā)展的企業(yè)所形成的再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)集群，將成為世界上首屈一指的再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)高地。
注釋
[1]《我國將提高重大烈性傳染病應(yīng)對能力 2025年生物經(jīng)濟(jì)總量有望達(dá)22萬億元》，央視網(wǎng)，https://news.cctv.com/2022/05/10/ARTIut2oTpI8FM8p9byPmDYI220510.shtml，2022年5月10日更新。
[2]李斌：《九問生物經(jīng)濟(jì)時代》，新華網(wǎng)，http://m.news.cn/gd/2022-05/14/c_1128648998.htm，2022年5月14日更新。
[3]Selvarajah, S. et al., "The Burden of Acute Traumatic Spinal Cord Injury among Adults in the United States: An Update", Journal of Neurotrauma, 2014, 31(3), pp. 228-238.
[4]任澤平團(tuán)隊：《澤平宏觀：中國人口老齡化的五大趨勢》，搜狐網(wǎng)，https://www.sohu.com/a/528179636_114984，2022年3月8日更新。
[5]楊森等：《注射美容專家共識》，《臨床皮膚科雜志》，2015年第5期。
Bioeconomy Driven by Demand and Core Technology
—High Quality Development of Bioeconomy from the Perspective of Regenerative Medicine
Dai Jianwu
Abstract: In the next 10 to 20 years, the size of bioeconomy is expected to reach $2 trillion to $4 trillion, nearly half of which will come from health care. Human health needs will guide the continuous innovation and breakthrough of core biotechnology, and the latter will in turn continue to meet human health needs and economic development. Regenerative medicine is to repair damaged tissues and organs by rebuilding regenerative microenvironment with biomaterials as the core and regenerative factors and stem cells as important elements. The continuous breakthrough of key technologies in regenerative medicine is turning some incurable diseases into curable ones, further increasing the possibility in the repair of all human tissues and organs and even in vitro manufacturing. The "Human Body 4S Shop" with human tissue and organ care, repair and replacement as the main business is becoming a reality, which will bring more economic output than Automobile 4S Shop. To accelerate the application of the core technology of regenerative medicine and the development of the industry, it is necessary to build a microenvironment to promote its development, which requires the formation of an industrial chain from raw materials to clinical services by creating industrial clusters, supplemented by support policies, industrial funds, professional training, regulatory policy research, intellectual property services, product testing and registration services.
Keywords: regenerative medicine, bioeconomy, tissue and organ repair, Human Body 4S Shop
責(zé) 編／陳璐穎
