11月27日，李文輝、楊學(xué)明、莫毅明等三位科學(xué)家分別被授予2022未來科學(xué)大獎生命科學(xué)獎、物質(zhì)科學(xué)獎、數(shù)學(xué)與計算機科學(xué)獎。未來科學(xué)大獎旨在獎勵原創(chuàng)性基礎(chǔ)科學(xué)研究，至今已有袁隆平、施一公等27位科學(xué)家獲獎。
黨的二十大報告提出：“堅持面向世界科技前沿、面向經(jīng)濟主戰(zhàn)場、面向國家重大需求、面向人民生命健康，加快實現(xiàn)高水平科技自立自強。”為深入貫徹黨的二十大精神，弘揚科學(xué)家精神，本報記者對榮獲2022未來科學(xué)大獎的李文輝、楊學(xué)明進行了深入采訪，介紹他們勇攀高峰、拼搏奉獻(xiàn)的創(chuàng)新故事。本期推出李文輝的故事。
——編者
人物名片
李文輝：北京生命科學(xué)研究所資深研究員、清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院教授。1971年生于甘肅，2001年獲中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位，后赴美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院從事分子病毒學(xué)領(lǐng)域的博士后研究；2007年回國加入北生所，致力于乙肝、丁肝等病毒感染研究和抗乙肝、抗新冠候選藥物的開發(fā)。2021年獲全球乙肝研究和治療領(lǐng)域最高獎——“巴魯克·布隆伯格獎”，2022年獲未來科學(xué)大獎生命科學(xué)獎。
“不好意思讓你久等了，最近確實有點忙，從早晨一睜眼就停不下來。”11月23日晚上9點多，李文輝（見上圖，北京生命科學(xué)研究所供圖）終于回了記者的電話。他一邊吃飯一邊說：“幾件事情進展還算順利。”
從2011年冬天第一次采訪算起，記者就知道“忙”是他的日常。近些年，他一直處于“幾件事情”并行的狀態(tài)——
關(guān)于乙肝病毒入侵人體的“路線圖”日益清晰，相關(guān)結(jié)果正在驗證；他和愛人、北生所生物制品中心主任隋建華開發(fā)的原創(chuàng)型乙肝、丁肝候選藥物HH—003，臨床研究迎來重要節(jié)點；他和隋建華及其他同事開發(fā)的全譜抗新冠病毒候選藥物HH—120的臨床研究，進入沖刺階段……
知難而進：破解多年未解的世界科學(xué)難題
北京生命科學(xué)研究所（以下簡稱“北生所”）所長王曉東，至今記得2007年秋李文輝剛回國時和他的一次談話：
“我想研究HBV（乙肝病毒）受體，這是該領(lǐng)域十分困難但亟須解決的問題。”
“我一貫支持科學(xué)家做最難、最有價值的研究，只要這個課題有價值，就不應(yīng)怕困難和風(fēng)險。所里會全力支持你！”
“受體”是指宿主細(xì)胞表面的某個分子，病毒只有先和這個分子結(jié)合，才能進入宿主細(xì)胞內(nèi)。找到HBV受體，是深入研究病毒感染機制和開發(fā)治療藥物的關(guān)鍵一步。課題選定后，李文輝先帶領(lǐng)學(xué)生搜集、研究國內(nèi)外已發(fā)表的相關(guān)論文，尋找“蛛絲馬跡”。2008年春，他們從云南購買了兩只外形酷似松鼠的類靈長類小動物——樹鼩，和何文輝、黃屹等博士生一起，嘗試著養(yǎng)活它們。原來，HBV只感染人類和樹鼩等，當(dāng)時條件下只能以樹鼩為動物研究模型。
之后，他們不斷摸索，建立并優(yōu)化了研究乙肝病毒的體外感染模型。在北生所高通量測序中心蔡濤博士的幫助下，建立了樹鼩肝細(xì)胞的基因表達(dá)圖譜。
地基和研究體系逐步建立后，他們開始尋找樹鼩肝細(xì)胞里可能與HBV結(jié)合的蛋白。何文輝、郜振超、徐廣偉、馮曉峰等團隊成員夜以繼日，使用“化合物抑制”“定向探尋”“交叉捕獲”等多個方法摸索前進，HBV感染的分子圖像也從黑暗中透出亮光。綜合研判后，李文輝團隊兵分兩路：一路由博士生嚴(yán)歡帶隊，用“魚鉤”“釣”；另一路由博士后鐘國才帶隊，用排除法“篩查”受體。
但是，幾個月過去了，兩路人馬均告失敗。這時，時間已過去了整整4年，學(xué)生們陷入懷疑：“是不是受體根本不存在？”
李文輝的壓力可想而知。但經(jīng)驗告訴他：他們已經(jīng)到了黎明前最黑暗的時刻。他對大家說：“受體肯定存在，只是非常隱蔽。我們既然已經(jīng)走了這么遠(yuǎn)，為什么不走得更遠(yuǎn)些？”
“如果最后找不到怎么辦？”有學(xué)生問。“科學(xué)上的重大發(fā)現(xiàn)，都是經(jīng)過一代甚至幾代科學(xué)家探索才完成。如果我們竭盡全力，不成功也不會后悔。”他話鋒一轉(zhuǎn)，“我們其實離目標(biāo)不遠(yuǎn)了，如果放棄最后讓別人發(fā)現(xiàn)，大家會不會后悔？”大家聽完，又鼓足干勁繼續(xù)摸索……
這時，隋建華也回國加盟北生所。她和嚴(yán)歡等又對“魚鉤”進行創(chuàng)造性改進，繼續(xù)尋找“小金魚”。
2012年1月7日午夜過后，在蛋白質(zhì)組中心主任陳涉幫助下，通過質(zhì)譜鑒定，團隊成員景致毅在多條外形很相似的“魚”中找出了可能的“小金魚”。1月11日凌晨，初次驗證結(jié)果表明：這條“小金魚”——鈉離子—?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運蛋白（英文縮寫NTCP），很可能就是受體。此時已近春節(jié)，嚴(yán)歡、鐘國才、徐廣偉等放棄回家過年，與李文輝、隋建華繼續(xù)攻關(guān)。2012年1月27日大年初五，凌晨2點多，嚴(yán)歡得到了一個關(guān)鍵結(jié)果：把受體導(dǎo)入原來不能被丁肝病毒（英文簡稱HDV，它是HBV的衛(wèi)星病毒，兩者共用一個受體）感染的肝癌細(xì)胞，結(jié)果實現(xiàn)了感染。
之后，他們又嘗試多種方案，終于完成了HBV功能獲得驗證，以及NTCP在人類肝細(xì)胞上的功能喪失驗證，充分證明NTCP就是HBV、HDV特異性感染人類肝細(xì)胞的受體。2012年11月相關(guān)論文發(fā)表后，得到國際同行高度認(rèn)可。
“我曾以為我們能夠第一個發(fā)表這項研究成果，但是事實上你們贏得了這場賽跑。我們都將受益于此，尤其是那些患者。”HBV感染研究領(lǐng)域的國際頂尖專家、德國海德堡大學(xué)史蒂芬·伍本教授在給李文輝的電子郵件中說：“這一突出成果對HBV研究領(lǐng)域的影響不可低估，它將改變現(xiàn)行研究模式，可能幫助乙型肝炎治療新藥的發(fā)現(xiàn)而為乙型肝炎患者造福。”
研以致用：研發(fā)根治乙肝的原創(chuàng)藥物
“你趕緊準(zhǔn)備材料，送給國際同行做5年考核的評審。”文章發(fā)表后的一天中午，王曉東看到李文輝，笑著提醒他說，“只有過了國際評審，所里才能給你提級、漲工資、增加實驗經(jīng)費啊。”
“這個先放放吧，我還有更重要的事情要做。”李文輝說。找到HBV受體后，他一邊帶領(lǐng)學(xué)生繼續(xù)深入研究乙肝慢性感染機制，一邊與隋建華合作，根據(jù)已有研究成果，開發(fā)治療乙肝、丁肝的創(chuàng)新藥物。
“發(fā)現(xiàn)新知識當(dāng)然重要，但更有意義的是把新知識轉(zhuǎn)化為能治病的藥。”李文輝說，目前用于乙肝治療的藥物均無法根治乙肝，必須開發(fā)全新藥物。
在北京市科委支持下，李文輝、隋建華作為科學(xué)創(chuàng)始人，于2015年成立了華輝安健（北京）生物科技有限公司（以下簡稱“華輝安健”），全力開發(fā)新藥。
經(jīng)過數(shù)年攻關(guān)，他們開發(fā)的原創(chuàng)（FIRST—IN—CLASS）抗體藥物HH—003，于2016年完成了HH—003臨床前各種實驗。李文輝介紹，HH—003是全球首個靶向乙肝病毒表面大包膜蛋白前S1區(qū)的HBV中和抗體，可直接實現(xiàn)HBV與受體NTCP的阻斷，打破HBV在肝臟中持續(xù)發(fā)生的感染和再感染過程，進而達(dá)到功能性治愈乙肝目標(biāo)。
又經(jīng)過幾年努力，HH—003終于迎來研發(fā)里程碑：2018年6月14日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心受理了其臨床研究申請。這時，距離他們發(fā)現(xiàn)HBV受體已過去了6年。
“進展確實有些慢。”李文輝解釋說，“做藥首先是科學(xué)問題，必須靠譜。HH—003是我們自主開發(fā)的全球原創(chuàng)藥物，得不斷摸索、完善、優(yōu)化，一點也不能馬虎。藥是用來治病救人的，我們要對患者的健康負(fù)責(zé)，不能盲目搶時間、趕進度。”
“HH—003的安全性表現(xiàn)良好，所有入組的受試者都沒有問題！”2019年1月的一天，李文輝給記者打來電話，語氣少有的輕松，“由于是第一次用于人體，我前陣子覺都沒睡好，直到看到北京協(xié)和醫(yī)院做的Ⅰa期初步臨床結(jié)果，心里的石頭才落了地。”
2019年6月，HH—003先后在吉林大學(xué)附屬第一醫(yī)院和首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院啟動Ⅰb期臨床研究，測試藥物的療效及使用劑量。
“HH—003展現(xiàn)出良好的安全性和抗病毒活性。在免疫清除組受試者中，經(jīng)HH—003每兩周一次靜脈注射，共3次給藥后，明確觀察到了HBVDNA及乙肝病毒表面抗原下降。”前不久，友誼醫(yī)院教授賈繼東在國際會議上報告了HH—003Ⅰb期臨床研究的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)和初步療效數(shù)據(jù)。
“從目前結(jié)果看，HH—003潛力不錯。”李文輝說，Ⅱ期臨床已于2021年9月在多所醫(yī)院啟動，進展都很順利。“丁肝的臨床結(jié)果也很不錯，有可能是同類藥里最好的。”
精益求精：開發(fā)高效全譜原創(chuàng)抗新冠藥物
近兩年李文輝之所以特別忙，是因為他給自己加了一個臨時任務(wù)——開發(fā)抗新冠病毒新藥。
早在2003年，在美國做博士后研究的李文輝在導(dǎo)師邁克·法贊和同事、隋建華的支持下，在世界上第一個找到了SARS的受體——血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（英文簡稱ACE2，也是新冠病毒的受體）。同年6月，相關(guān)論文發(fā)表在《自然》雜志上。
新冠肺炎疫情發(fā)生后，李文輝意識到：新冠病毒突變在快速增加，感染后表現(xiàn)也呈現(xiàn)多樣化。他找到王曉東說：“我們應(yīng)該抓緊開發(fā)一種全譜性藥物，以防萬一。”王曉東很快從所里調(diào)劑了一筆專門經(jīng)費，全力支持。就這樣，李文輝和隋建華迅速投入抗新冠藥物開發(fā)，在藥物設(shè)計上精益求精：針對新冠病毒變異性強的特點，以其受體ACE2為靶點，設(shè)計特殊的藥物分子結(jié)構(gòu)，阻斷它進入人體細(xì)胞的通道；充分考慮老年人、孕婦、哺乳期媽媽等人群用藥安全，把直徑40納米的藥物設(shè)計為霧狀噴劑，通過霧化吸入或鼻噴霧劑形式，讓藥物只均勻覆蓋在肺和上呼吸道表面……一年多后，他們成功實現(xiàn)了設(shè)計目標(biāo)。臨床前研究表明，HH—120的安全性與療效非常理想，能應(yīng)對各種變異病毒。
科技部和北京市對這項研究分別撥出?？钪С?。不過，和其他新藥一樣，HH—120臨床開發(fā)耗資不菲，財政經(jīng)費只是杯水車薪。而且，新冠病毒變化莫測，大家對藥物研發(fā)意見不一。李文輝對同事們說：“不能只考慮錢的事兒，我們有責(zé)任也有能力研制以防萬一的有效藥物。”他們先后在國外、國內(nèi)開展臨床研究。
“現(xiàn)在終于差不多了。”李文輝在電話中說，在北京市和有關(guān)部門大力推動下，比霧化吸入型更方便、更高效的鼻噴霧型HH—120進展也很順利，目前正在北京地壇醫(yī)院等處加快推進，效果令人振奮。“有了這個防治利器，我們就不用慌了。”
“我這兩年大量精力都花在抗新冠藥物研發(fā)上，確實比較折騰。”李文輝說，“有價值的事情肯定是難的，但作為一名科研人員，用自己的研究成果去解決實際問題，是責(zé)任，也是幸運。”
