【摘要】 以生命科學(xué)為基礎(chǔ)的生物技術(shù)群體性突破不斷涌現(xiàn)，成為繼信息技術(shù)之后新一輪科技革命的制高點和產(chǎn)業(yè)變革的新引擎。隨著生命科學(xué)的深入發(fā)展，生物制造將推動實現(xiàn)生物基材料、食品醫(yī)藥化學(xué)品、生物能源等諸多領(lǐng)域的綠色生產(chǎn)。我國生物制造業(yè)雖起步較晚，但近年來發(fā)展較為迅速，以低成本、規(guī)?；a(chǎn)等優(yōu)勢取得了部分大宗化學(xué)品的市場優(yōu)勢，在創(chuàng)制生物經(jīng)濟(jì)新路線、推動傳統(tǒng)化工產(chǎn)業(yè)技術(shù)升級等方面也已取得新進(jìn)展；同時，也存在部分原料及關(guān)鍵產(chǎn)品和核心技術(shù)對外依存度較高等問題，國內(nèi)生物制造創(chuàng)業(yè)企業(yè)仍需加強對全產(chǎn)業(yè)鏈的布局和思考以增強核心競爭力。以二氧化碳（CO2）為原料的第三代生物制造技術(shù)將有望重塑制造業(yè)產(chǎn)業(yè)體系，對于我國培育和發(fā)展新質(zhì)生產(chǎn)力、推進(jìn)新型工業(yè)化、加快經(jīng)濟(jì)社會發(fā)展全面綠色轉(zhuǎn)型具有重大戰(zhàn)略意義。未來，我國應(yīng)聚焦提高自主創(chuàng)新能力、保障產(chǎn)業(yè)支撐能力和攻克重點戰(zhàn)略產(chǎn)品的關(guān)鍵核心技術(shù)三個方向，加快推動生物制造的高水平發(fā)展。
【關(guān)鍵詞】生物制造 生物經(jīng)濟(jì)產(chǎn)業(yè)發(fā)展 新質(zhì)生產(chǎn)力 制造業(yè)產(chǎn)業(yè)體系
【中圖分類號】F426.7 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A
【DOI】10.16619/j.cnki.rmltxsqy.2024.16.001
【作者簡介】譚天偉，中國工程院院士，北京化工大學(xué)教授、博導(dǎo)、校長。研究方向為生物基化學(xué)品、生物能源和生物材料。主要著作有《分子印跡技術(shù)及應(yīng)用》、《生物分離技術(shù)》、《生物化學(xué)工程》等。
前言
2024年1月，習(xí)近平總書記在二十屆中共中央政治局第十一次集體學(xué)習(xí)時強調(diào)：“發(fā)展新質(zhì)生產(chǎn)力是推動高質(zhì)量發(fā)展的內(nèi)在要求和重要著力點。”從國際科技產(chǎn)業(yè)革命趨勢看，以生命科學(xué)為基礎(chǔ)的生物技術(shù)群體性突破不斷涌現(xiàn)，成為繼信息技術(shù)之后新一輪科技革命的制高點和產(chǎn)業(yè)變革的新引擎，發(fā)展生物制造是培育新質(zhì)生產(chǎn)力的重要組成部分，能夠為相關(guān)產(chǎn)業(yè)發(fā)展創(chuàng)造新動能。《“十四五”生物經(jīng)濟(jì)發(fā)展規(guī)劃》強調(diào)，要圍繞生物制造開展前沿生物技術(shù)創(chuàng)新。生物制造是一項全新的生產(chǎn)技術(shù)，其是利用酶、微生物細(xì)胞，結(jié)合工程學(xué)技術(shù)原理，實現(xiàn)目標(biāo)產(chǎn)品的生產(chǎn)和加工，主要產(chǎn)品包括生物基材料、化學(xué)品、生物能源和飼料蛋白等。生物制造將帶來至少三個方面的重大變革：重構(gòu)傳統(tǒng)化工的生產(chǎn)模式、替代傳統(tǒng)天然產(chǎn)物的獲取方式、顛覆傳統(tǒng)農(nóng)業(yè)種養(yǎng)殖模式，生物制造技術(shù)的發(fā)展和進(jìn)步有望全面推進(jìn)能源、醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)和化工等領(lǐng)域產(chǎn)業(yè)的改造升級，因此被認(rèn)為具備引領(lǐng)第四次工業(yè)革命的潛力。近年來，我國生命科學(xué)發(fā)展呈高速增長態(tài)勢，在宏觀生命科學(xué)領(lǐng)域，如農(nóng)業(yè)科學(xué)、藥學(xué)、生物學(xué)的發(fā)展均整體逼近世界前列。但總體來說，與世界先進(jìn)水平、國際發(fā)展趨勢，以及建立國家創(chuàng)新體系的需求相比，我國在生命科學(xué)領(lǐng)域以科技優(yōu)勢構(gòu)建的國際話語權(quán)仍有待提升，技術(shù)支撐能力偏弱且部分關(guān)鍵技術(shù)仍受制于人。
當(dāng)前，我國的生物制造產(chǎn)業(yè)正處于技術(shù)攻堅和工業(yè)化放大試驗的關(guān)鍵階段，應(yīng)當(dāng)抓住生物制造發(fā)展的戰(zhàn)略機(jī)遇期，加強戰(zhàn)略性布局并推動前瞻性技術(shù)創(chuàng)新，實現(xiàn)從上游生物煉制底盤的構(gòu)建、大規(guī)模發(fā)酵工藝試驗到下游目標(biāo)產(chǎn)品的分離工程等全產(chǎn)業(yè)鏈的技術(shù)和裝備突破，推動生物制造成為傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級的新引擎，這對我國實現(xiàn)碳達(dá)峰碳中和目標(biāo)以及培育新質(zhì)生產(chǎn)力賦能經(jīng)濟(jì)社會高質(zhì)量發(fā)展具有重大戰(zhàn)略意義。
生物制造已成為大國產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型和技術(shù)升級的競爭焦點
主要大國生物技術(shù)發(fā)展戰(zhàn)略。目前以美國為首的西方主要發(fā)達(dá)國家已經(jīng)將發(fā)展工業(yè)生物技術(shù)列入國家重大發(fā)展戰(zhàn)略。2002年，美國公布新農(nóng)業(yè)法《2002年農(nóng)場安全與農(nóng)村投資法案》[1]，制定了生物制品優(yōu)先采購計劃，旨在鼓勵使用可持續(xù)的生物制造產(chǎn)品；并在《生物質(zhì)技術(shù)路線圖》中提出，到2030年生物基產(chǎn)品將替代25%的有機(jī)化學(xué)品和20%的石油燃料。2020年，美國將“生物制造技術(shù)”列為制造技術(shù)挑戰(zhàn)的11個主要戰(zhàn)略方向之一。2023年3月，美國白宮發(fā)布了《美國生物技術(shù)和生物制造的明確目標(biāo)》報告，重新明確了發(fā)展目標(biāo)和優(yōu)先事項，旨在推進(jìn)美國生物技術(shù)和生物制造的發(fā)展。具體目標(biāo)包括：在5年內(nèi)，生產(chǎn)超過20種商業(yè)化生物產(chǎn)品，實現(xiàn)整個生命周期溫室氣體排放量減少超70%，并基于生物質(zhì)或二氧化碳生產(chǎn)食品級蛋白質(zhì)；在7年內(nèi)，生產(chǎn)30億加侖的可持續(xù)航空燃料，實現(xiàn)全生命周期溫室氣體減排50%～70%；在9年內(nèi)，以低于100美元／噸的價格實現(xiàn)二氧化碳捕集；在20年內(nèi)，以生物基替代品取代90%以上的塑料和其他商業(yè)聚合物，通過生物制造方式滿足至少30%的化學(xué)品需求，并收集和處理12億噸可轉(zhuǎn)化的專用植物和廢物衍生原料，將6000萬噸二氧化碳轉(zhuǎn)化為燃料和化學(xué)品。[2]
歐盟在其《工業(yè)生物技術(shù)2025遠(yuǎn)景規(guī)劃》中提出：力爭于2025年實現(xiàn)以生物能源替代20%的化石能源，化工原料替代率達(dá)到6%～12%，精細(xì)化學(xué)品的替代率不低于30%。到2030年，使用可再生原料的比例將占到化學(xué)生產(chǎn)原料總量的30%，高附加值化學(xué)品和聚合物的50%，大宗化學(xué)品的10%，以及運輸能源的25%。歐洲生物產(chǎn)業(yè)協(xié)會于2016年9月發(fā)布的研究表明，工業(yè)生物技術(shù)已經(jīng)為歐盟提供了48.6萬個全職工作崗位，創(chuàng)造了316億歐元的產(chǎn)值。
我國有關(guān)部門也相繼出臺了一系列生物制造、生物經(jīng)濟(jì)相關(guān)發(fā)展規(guī)劃和政策。2011年11月，科技部印發(fā)《“十二五”生物技術(shù)發(fā)展規(guī)劃》，2015年5月，國務(wù)院印發(fā)《中國制造2025》，其中明確提出要“大力促進(jìn)新材料、新能源、高端裝備、生物產(chǎn)業(yè)綠色低碳發(fā)展”。隨后，國家發(fā)展和改革委員會分別于2016年12月和2022年5月發(fā)布《“十三五”生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》和《“十四五”生物經(jīng)濟(jì)發(fā)展規(guī)劃》。相關(guān)文件的相繼出臺，為我國生物制造產(chǎn)業(yè)的發(fā)展提供了政策支撐，有利于以生物制造的高水平發(fā)展推動我國經(jīng)濟(jì)社會全面綠色低碳轉(zhuǎn)型和高質(zhì)量發(fā)展。
生物制造產(chǎn)業(yè)發(fā)展實踐。近年來，美國、歐盟等布局實施“生命鑄造廠”和“微生物細(xì)胞工廠”等計劃，組織多所相關(guān)高校和研究所研究利用合成生物學(xué)技術(shù)，實現(xiàn)生物基材料的標(biāo)準(zhǔn)化設(shè)計和制造。此外，國際大型生物科技公司均不同程度加大資金和人才投入力度以構(gòu)建工業(yè)菌種的創(chuàng)研平臺，打造核心菌種的市場競爭優(yōu)勢。例如，美國杜邦公司歷時12年，投入4億美元，通過基因工程改造大腸桿菌成功實現(xiàn)了1,3-丙二醇的全生物法合成，徹底顛覆傳統(tǒng)石化合成路線，并在多年來持續(xù)壟斷全球市場。日本味之素公司專門建立了一個1700人的大型研發(fā)團(tuán)隊，年投入研發(fā)經(jīng)費3億美元，使其在氨基酸等核心菌種的相關(guān)技術(shù)上長期處于國際領(lǐng)先水準(zhǔn)。近1～2年來，合成生物學(xué)行業(yè)投融資尤其活躍，由代謝工程領(lǐng)域創(chuàng)始人Jay D. Keasling創(chuàng)辦的生物技術(shù)創(chuàng)業(yè)公司Amyris實現(xiàn)在酵母中異源表達(dá)植物來源的青蒿素基因并進(jìn)行大規(guī)模發(fā)酵，使之可以從可再生糖類中源源不斷生產(chǎn)青蒿素，據(jù)估算每100m³的工業(yè)發(fā)酵罐可以替代5萬畝的農(nóng)業(yè)種植。隨后該公司推出了另一款明星產(chǎn)品法尼烯，該產(chǎn)品也是通過工業(yè)微生物發(fā)酵生產(chǎn)而成的，法尼烯不僅可以作為生物航煤，在經(jīng)過簡單的化學(xué)反應(yīng)后，還可以轉(zhuǎn)化成角鯊烯等抗癌藥物。除Amyris外，2022年，Ginkgo與Zymergen完成并購成功上市，估值約150億美元，這使其成為合成生物領(lǐng)域的獨角獸企業(yè)。
從某種程度上來看，生物制造的重要性不亞于芯片研制。目前美國已經(jīng)明確將生物技術(shù)列為禁止出口的關(guān)鍵技術(shù)之一，并在減碳、增強農(nóng)業(yè)和糧食創(chuàng)新等領(lǐng)域制定了生物制造的具體戰(zhàn)略計劃?？梢园l(fā)現(xiàn)，生物制造已經(jīng)成為大國競爭的焦點。
我國生物制造產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀和存在問題
我國生物制造產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀。從國家戰(zhàn)略角度來說，無論中國還是美國都高度重視生物制造的戰(zhàn)略地位。但從實際發(fā)展?fàn)顩r看，我國在相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展仍面臨以下問題，一方面，我國傳統(tǒng)石油化工產(chǎn)業(yè)在原料方面的對外依存度較高，近年來，我國原油、天然橡膠對外依存度均高于70%，而這會在一定程度上對我國經(jīng)濟(jì)和國防安全造成威脅。另一方面，受中美貿(mào)易摩擦和新冠疫情等因素影響，逆全球化思潮抬頭，我國部分核心化學(xué)產(chǎn)品和技術(shù)“卡脖子”的問題日益凸顯，如尼龍等對國民經(jīng)濟(jì)有重大影響的產(chǎn)品仍主要依賴進(jìn)口，這也折射出當(dāng)前我國化工領(lǐng)域產(chǎn)品體系、技術(shù)體系、產(chǎn)業(yè)體系和知識產(chǎn)權(quán)體系仍存在一些亟需解決的問題。由此可見，我國化工領(lǐng)域的相關(guān)產(chǎn)業(yè)應(yīng)著力推動在綠色原料和技術(shù)路線上取得突破，充分利用生物質(zhì)綠色資源生產(chǎn)液體燃料和化學(xué)品，為我國未來化工原料多元化發(fā)展戰(zhàn)略提供重要的突破口。
發(fā)展生物制造有望為我國在相關(guān)領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)彎道超車提供新的機(jī)遇，進(jìn)而創(chuàng)造全新的化工產(chǎn)業(yè)鏈和經(jīng)濟(jì)增長點。目前該領(lǐng)域國內(nèi)外技術(shù)差距不大，基本處于同一起跑線上。就當(dāng)前中美兩國生物制造領(lǐng)域的發(fā)展態(tài)勢而言，美國的優(yōu)勢主要集中于上游的催化劑設(shè)計及基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫軟件等方面，其短板則主要體現(xiàn)為在本土去工業(yè)化的趨勢下，其制造業(yè)企業(yè)大量外流，進(jìn)而導(dǎo)致其在供應(yīng)鏈完整性上存在短板。我國生物制造業(yè)雖起步較晚，但近年來發(fā)展比較迅速，以低成本、規(guī)?；a(chǎn)等優(yōu)勢取得了部分大宗化學(xué)品在產(chǎn)量、規(guī)模上的市場優(yōu)勢，在創(chuàng)制生物經(jīng)濟(jì)新路線和推動傳統(tǒng)化工產(chǎn)業(yè)技術(shù)升級等應(yīng)用研究方面已具備一定基礎(chǔ)，在部分關(guān)鍵產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域的生物煉制技術(shù)成熟度方面也已走在世界前列。在生物發(fā)酵產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域，我國正在加速由發(fā)酵大國向發(fā)酵強國轉(zhuǎn)變，產(chǎn)業(yè)發(fā)展平穩(wěn)。2022年，生物發(fā)酵行業(yè)主要產(chǎn)品產(chǎn)量約3150萬噸，主要產(chǎn)品產(chǎn)值約2860億元，[3]新型發(fā)酵產(chǎn)品品種和衍生新產(chǎn)品數(shù)量持續(xù)增加。在生物基材料單體與聚合物產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域，我國已逐步形成以可再生資源為原料的生物材料單體制備、生物基樹脂合成與改性、生物基材料應(yīng)用為主的生物基材料產(chǎn)業(yè)鏈。此外，我國已建成產(chǎn)能約2萬噸的生物基1,3-丙二醇、生物基丁二酸生產(chǎn)線；聚乳酸（PLA）年產(chǎn)能1萬噸，位居世界第二；[4]聚羥基脂肪酸酯（PHA）年總產(chǎn)能超過2萬噸，產(chǎn)品類型和產(chǎn)量處于國際領(lǐng)先水平。[5]在生物能源方面，自2017年9月國家發(fā)展改革委、國家能源局等十五部門聯(lián)合印發(fā)《關(guān)于擴(kuò)大生物燃料乙醇生產(chǎn)和推廣使用車用乙醇汽油的實施方案》以來，我國燃料乙醇行業(yè)發(fā)展規(guī)模迅速擴(kuò)大。目前，我國已建成產(chǎn)能500萬噸，在建產(chǎn)能合計超過300萬噸，[6]成為僅次于美國和巴西的世界第三大生物乙醇生產(chǎn)國和應(yīng)用國。
國內(nèi)生物技術(shù)創(chuàng)業(yè)企業(yè)發(fā)展面臨的難題。伴隨合成生物學(xué)投資的熱潮，國內(nèi)也涌現(xiàn)了一批優(yōu)秀的生物技術(shù)創(chuàng)業(yè)企業(yè)，但其發(fā)展也面臨著一些亟待解決的難題。首先，對全產(chǎn)業(yè)鏈的整體布局和謀劃有待加強。目前，國內(nèi)生物技術(shù)創(chuàng)業(yè)企業(yè)的主要優(yōu)勢體現(xiàn)在1～2個產(chǎn)品的核心菌種研發(fā)平臺的構(gòu)建方面，生產(chǎn)規(guī)模還處于0到1或1到100的層面，與大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)之間仍有一定差距。鑒于此，此類生物技術(shù)創(chuàng)業(yè)企業(yè)應(yīng)加強對全產(chǎn)業(yè)鏈的前瞻布局和謀劃，早期的一些合成生物學(xué)創(chuàng)業(yè)企業(yè)僅專注于工業(yè)菌種的研發(fā)和設(shè)計，忽略了下游的發(fā)酵生產(chǎn)環(huán)節(jié)，導(dǎo)致生物制造全鏈條未能得以打通，并致使企業(yè)發(fā)展和盈利受阻。發(fā)酵生產(chǎn)是一個專門的學(xué)科，不同菌種的魯棒性不同，哪怕是利用同一菌種生產(chǎn)不同類型的產(chǎn)品，其溫度、pH值、壓力條件可能也大不相同，這都需要在研發(fā)生產(chǎn)實踐中不斷探索、積累經(jīng)驗以尋求解決方案。
其次，在選品上避免踩坑，需著力解決如何選擇底盤菌種以及如何把握目標(biāo)產(chǎn)品的市場需求兩個重要問題。早先，由于大腸桿菌的基因編輯工具相對成熟，大多生物學(xué)創(chuàng)業(yè)企業(yè)選擇以其作為初始底盤菌種生產(chǎn)目標(biāo)化學(xué)品，但是如果終端產(chǎn)物為酸性物質(zhì)，那么大腸桿菌由于本身的耐酸性較差將不足以支撐產(chǎn)物的高濃度積累，而這時再去更換耐酸性菌種進(jìn)行重新研發(fā)則會大幅延長產(chǎn)業(yè)化周期并需增加投入資金。然而，選擇以其他菌種作為初始底盤菌種也可能存在改造工具不成熟、研發(fā)周期長等問題，因此，生物學(xué)創(chuàng)業(yè)企業(yè)需從全局視角出發(fā)去平衡質(zhì)量和效率問題，合理選擇底盤菌種。
產(chǎn)品的選擇無疑是生物科技企業(yè)最關(guān)注的問題，生物制造的產(chǎn)品主要可以分為三個類別，一是大宗化學(xué)品，盡管其產(chǎn)品利潤較低但是市場需求量巨大，主要產(chǎn)品生產(chǎn)模式是用低成本、綠色低碳的方式取代傳統(tǒng)石油基的產(chǎn)品，成功的案例如凱賽生物法制備長鏈二元酸，以及杜邦公司發(fā)酵法生產(chǎn)的1,3-丙二醇，而杜邦公司通過專利申請將相關(guān)的技術(shù)和工藝進(jìn)行了嚴(yán)密的保護(hù)，使其產(chǎn)品一直壟斷全球市場。二是精細(xì)化學(xué)品，此類產(chǎn)品附加價值較高且廣泛覆蓋醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料等領(lǐng)域，2022年我國精細(xì)化學(xué)品市場規(guī)模為5.78萬億元，預(yù)計到2027年將達(dá)到或超過8.10萬億元，而其中有約40%的產(chǎn)品存在價格高昂或工業(yè)生產(chǎn)難度大等問題，如果能通過生物制造的方法開發(fā)新的生產(chǎn)路線，降低這部分產(chǎn)品的生產(chǎn)成本，并擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模，也能成為好的商業(yè)模式。三是高附加值產(chǎn)品，例如天然藥物中間體，之前此類產(chǎn)品的主要獲取方式是通過動植物組織細(xì)胞培養(yǎng)提取有效成分或化學(xué)半合成，如具有抗癌活性的角鯊烯和人參皂苷等都屬于此類產(chǎn)品。這些產(chǎn)品單價高但不需要很大的產(chǎn)能，通過構(gòu)建微生物細(xì)胞工廠能夠以綠色環(huán)保的方式生產(chǎn)該類化合物。
對于生物學(xué)創(chuàng)業(yè)企業(yè)而言，合理的選品對其發(fā)展至關(guān)重要。選擇產(chǎn)品時不僅需要慎重考察市場需求，還應(yīng)爭取建立技術(shù)門檻，對國內(nèi)的生物學(xué)創(chuàng)業(yè)企業(yè)而言后者可能更加重要，一旦缺乏技術(shù)壁壘，市場上就會迅速出現(xiàn)模仿者，進(jìn)而壓縮產(chǎn)品的利潤空間。此外，產(chǎn)品的選擇還需重視技術(shù)通用性，這方面的典型案例是Amyris最初將法尼烯用于生物燃料生產(chǎn)，但是彼時美國迎來頁巖油技術(shù)革命，石油價格大幅度降低，Amyris生產(chǎn)的生物燃料即使在獲得政府補貼后也毫無市場競爭力，于是Amyris又開發(fā)了將法尼烯的定位轉(zhuǎn)向維生素E合成的新工藝，并因此大獲成功。
第三代生物制造技術(shù)重塑未來制造業(yè)產(chǎn)業(yè)體系
生物制造技術(shù)目前主要經(jīng)歷了三個發(fā)展階段：以淀粉和油脂為原料的第一代生物制造技術(shù)、以木質(zhì)纖維素為原料的第二代生物制造技術(shù)和以CO2及其衍生物為原料的第三代生物制造技術(shù)。當(dāng)前，我國化學(xué)品和材料生產(chǎn)的原料仍主要依賴石油，如果將原料更換為生物基來源則能夠?qū)崿F(xiàn)從源頭上減少碳排放。據(jù)估算，在工業(yè)生產(chǎn)過程中，每使用1kg酶制劑能夠降低100kgCO2排放量。生物制造技術(shù)的發(fā)展，為構(gòu)建以生物基原料為基礎(chǔ)的制造業(yè)全產(chǎn)業(yè)鏈創(chuàng)造了現(xiàn)實可能性。
以生物基原料為基礎(chǔ)建立制造業(yè)全產(chǎn)業(yè)鏈的前景展望。隨著相關(guān)技術(shù)的發(fā)展，生物制造將推動實現(xiàn)包括生物基材料、食品醫(yī)藥化學(xué)品、生物能源等諸多領(lǐng)域的綠色生產(chǎn)。在生物基聚合物材料方面，近年來相關(guān)技術(shù)發(fā)展迅速，例如，過去可降解塑料袋一般采用PBAT（熱塑性可降解塑料）制成，但是此類合成塑料的原料是石油化學(xué)基產(chǎn)品，而隨著生物制造技術(shù)的進(jìn)步，目前常見的1,3-丙二醇、聚乳酸和1,4-丁二醇等生物基原料都能用于生產(chǎn)合成塑料。這些生物基原料也有望以較低的成本實現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)，如杜邦公司采用大腸桿菌發(fā)酵生產(chǎn)1,3-丙二醇并長期壟斷市場。目前筆者團(tuán)隊設(shè)計了一條新的合成途徑，并已經(jīng)進(jìn)入中試階段。[7]此外，筆者團(tuán)隊通過凝結(jié)芽孢桿菌發(fā)酵生產(chǎn)L-乳酸，產(chǎn)量已達(dá)到159g/L，而將其分離后即可用于聚乳酸的合成。己二酸和己二胺是尼龍66的合成單體。目前，筆者團(tuán)隊開發(fā)了一條生物基己二酸合成途徑，[8]通過生物發(fā)酵法理論上消耗1摩爾葡萄糖能得到0.87摩爾己二酸，也成功實現(xiàn)在生物體內(nèi)進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為己二胺，如能實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，未來將大幅降低己二酸和己二胺的價格。
在生物醫(yī)藥方面，近年來，隨著人口老齡化現(xiàn)象的加劇，氨基葡萄糖等藥物的需求量持續(xù)上漲。氨基葡萄糖不僅是骨關(guān)節(jié)藥品的主要原料還是肝素合成的前體，肝素是著名的抗凝血藥物，被廣泛應(yīng)用于治療心梗和血栓等疾病，目前其主要生產(chǎn)方式是從豬小腸等動物組織中提取；尿酸氧化酶催化尿酸氧化為尿囊素，常用于尿酸的檢測和高尿酸血癥的治療。筆者團(tuán)隊研發(fā)了高產(chǎn)氨基葡萄糖、肝素前體（heparosan）和尿酸氧化酶的基因工程菌，產(chǎn)量分別達(dá)到160g/L[9]、10g/L和24u/mg，處于國際領(lǐng)先水平。此外，筆者團(tuán)隊也已經(jīng)成功在生物體內(nèi)通過發(fā)酵法全合成肝素，有望徹底顛覆肝素的生產(chǎn)工藝。
在日用化學(xué)品和食品方面，筆者團(tuán)隊在大腸桿菌中發(fā)酵生產(chǎn)1,3-丁二醇，產(chǎn)量已達(dá)30g/L，處于國際領(lǐng)先水平。香蘭素被譽為食品香料之王，歐洲是香蘭素市場的主要消費地區(qū)，筆者團(tuán)隊研發(fā)了一種高產(chǎn)香蘭素的工程菌株，目前已在申請歐洲專利，有望打入海外市場。
以上產(chǎn)品都以葡萄糖或甘油為原料，而這些原料主要來源于糧食，這就存在“與人爭糧”的隱患，而以木質(zhì)纖維素為原料的第二代生物制造技術(shù)可以解決此類隱患。木質(zhì)纖維素是一種來源豐富的可再生資源，常見于草木和秸稈等農(nóng)林廢棄物。目前，圍繞木質(zhì)纖維素的研究和利用也已取得新的進(jìn)展。首先，木質(zhì)纖維素水解液中富含葡萄糖和木糖，但是其對細(xì)胞生長有一定毒性。筆者團(tuán)隊通過適應(yīng)性進(jìn)化篩選出一株釀酒酵母，[10]能夠耐受秸稈水解液生產(chǎn)生物燃料乙醇，目前已經(jīng)實現(xiàn)千噸級中試裝置開車成功。其次，粘康酸可以用作紫外線防護(hù)劑，其通過酶催化能夠轉(zhuǎn)化成己二酸。筆者團(tuán)隊通過改造谷氨酸棒狀桿菌增強其木糖利用能力，使用秸稈水解液進(jìn)行生物發(fā)酵生產(chǎn)粘康酸，產(chǎn)量高達(dá)80g/L，已經(jīng)具備工業(yè)化應(yīng)用的潛力。[11]此外，石油基生產(chǎn)的對苯二甲酸（PTA）是聚乙烯對苯二甲酸酯（PET）塑料的單體，目前國內(nèi)很多機(jī)構(gòu)在研究使用生物基的2,5-呋喃二甲酸來替代PTA，而筆者團(tuán)隊以木質(zhì)纖維素為原料首次實現(xiàn)兩步法制備對二甲苯（PX），PX后續(xù)可以通過生物發(fā)酵轉(zhuǎn)化為PTA。[12]
第三代生物制造技術(shù)的原料選擇?；谏镏圃旒夹g(shù)的制造業(yè)產(chǎn)業(yè)鏈要完全取代傳統(tǒng)石化產(chǎn)業(yè)鏈，需要解決的最大問題就是原料問題。需要明確的是，一方面，不可以大量使用糧食作為原料，另一方面，我國每年產(chǎn)出的秸稈也不可能完全用于生物基領(lǐng)域。鑒于此，未來第三代生物制造技術(shù)應(yīng)主要以二氧化碳（CO2）為原料。
CO2的性質(zhì)非常穩(wěn)定，將CO2進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化首先需要能量供給，例如在自然界數(shù)十億年的進(jìn)化中，植物通過光合作用吸收光能將CO2轉(zhuǎn)化為生物質(zhì)。第三代生物制造技術(shù)可以使用風(fēng)、光、電等可再生能源進(jìn)行能量供給，采取生物法將CO2轉(zhuǎn)化為乙二醇和乙醇酸，進(jìn)而徹底重構(gòu)原料的利用途徑。2021年，中科院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所宣布，通過電化學(xué)方法耦合多酶級聯(lián)反應(yīng)，在國際上首次實現(xiàn)CO2到淀粉的人工全合成，且在淀粉的合成能效和速率上遠(yuǎn)超玉米等農(nóng)作物。這項技術(shù)表明人類在未來可以超越傳統(tǒng)的農(nóng)作物種植，直接利用CO2進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。鋼鐵冶金、石油化工等工業(yè)生產(chǎn)過程所排放的大量尾氣中富含CO2和CO，據(jù)估算我國每年產(chǎn)生的工業(yè)尾氣超過萬億立方米。首鋼朗澤是全世界首個使用鋼鐵工業(yè)尾氣制造飼料蛋白和燃料乙醇的企業(yè)，其核心技術(shù)就在于一種名為乙醇梭菌的神奇微生物，它能夠?qū)⒐I(yè)尾氣經(jīng)過發(fā)酵生成梭菌蛋白和乙醇。目前，首鋼朗澤鋼鐵尾氣生物發(fā)酵法生產(chǎn)燃料乙醇的商業(yè)化項目已經(jīng)調(diào)試成功，年產(chǎn)量可達(dá)4.5萬噸，預(yù)計在項目投產(chǎn)后每年將幫助鋼鐵企業(yè)減少17萬噸CO2排放。[13]
針對可再生能源的選擇問題，在第三代生物制造技術(shù)的實際應(yīng)用場景中，光能的傳遞效率和穩(wěn)定性較差，電能催化速率快、法拉第效率高，同時也更方便在工廠生產(chǎn)狀況下獲得。目前，此類電化學(xué)生物耦合體系傾向于將CO2還原反應(yīng)和微生物發(fā)酵過程在空間上進(jìn)行分離，其原因在于通電發(fā)酵系統(tǒng)中產(chǎn)生的活性氧對微生物生長有顯著毒害作用。CO2通過電催化被還原成甲醇、甲酸和乙酸，這三種C1衍生物均能被微生物直接吸收利用。這里值得特別注意的是乙酸，乙酸是一種C2化合物，大多數(shù)模式微生物天然就能利用乙酸，而解脂耶氏酵母和圓紅冬孢酵母對高濃度的乙酸有優(yōu)異的代謝能力。目前乙酸鹽的價格為300～350美元／噸，葡萄糖的價格為500美元／噸，相較之下乙酸是一種更加經(jīng)濟(jì)的原料并有望進(jìn)一步降低成本。筆者團(tuán)隊對此開展了兩項研究，一是開發(fā)了一株釀酒酵母，其能利用甲酸和葡萄糖增產(chǎn)生物燃料脂肪酸，[14]二是通過固態(tài)電解質(zhì)反應(yīng)器連續(xù)催化CO2，同時生成甲酸和乙酸，再進(jìn)一步供給解脂耶氏酵母發(fā)酵法高產(chǎn)法尼烯。[15]此外，我們還在探索生物原位電發(fā)酵的工藝，希望能在未來將外源電子直接傳導(dǎo)到胞內(nèi)，這樣既能簡化反應(yīng)裝置，又能減少過程中的電子損失。
隨著第三代生物制造技術(shù)的發(fā)展，部分化學(xué)品的生產(chǎn)方式會被徹底顛覆。直接以CO2為原料的生產(chǎn)模式，有望將原本的碳排放扭轉(zhuǎn)為碳負(fù)過程，這對我國推進(jìn)“雙碳”目標(biāo)的實現(xiàn)及培育和發(fā)展新質(zhì)生產(chǎn)力具有重要意義?？梢灶A(yù)見，第三代生物制造技術(shù)將有望重塑未來制造業(yè)產(chǎn)業(yè)體系。
未來我國生物制造重點發(fā)展方向
生物制造具備從源頭上降低碳排放的潛力，對我國加快經(jīng)濟(jì)社會發(fā)展全面綠色轉(zhuǎn)型具有重要作用，也是培育和發(fā)展新質(zhì)生產(chǎn)力的重要途徑。未來，我國生物制造的發(fā)展應(yīng)重點聚焦三個方面：一是提高我國自主創(chuàng)新能力，二是保障產(chǎn)業(yè)支撐能力，三是攻克重點戰(zhàn)略產(chǎn)品的關(guān)鍵核心技術(shù)。
在提高我國自主創(chuàng)新能力方面，生物制造的關(guān)鍵技術(shù)在于高效優(yōu)質(zhì)的生物催化劑，包括工業(yè)酶和菌種。由于生物制造技術(shù)的發(fā)展歷史較短，目前仍處于加速發(fā)展階段，若能取得工業(yè)酶和菌種革新的成果，往往能夠快速占據(jù)絕大多數(shù)市場份額，甚至開辟全新的市場。自主研發(fā)的工業(yè)酶和菌種正是我國生物制造產(chǎn)業(yè)持續(xù)發(fā)展的根源，因此，未來要著力構(gòu)建具有自主知識產(chǎn)權(quán)的生物學(xué)設(shè)計工具及軟件，突破工業(yè)酶設(shè)計、細(xì)胞設(shè)計、超高通量細(xì)胞篩選等核心底層技術(shù)，建立與工業(yè)環(huán)境適配的關(guān)鍵生物催化劑。當(dāng)前，我國生命科學(xué)領(lǐng)域相關(guān)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫仍主要依賴國外數(shù)據(jù)中心存儲的大規(guī)?？蒲袛?shù)據(jù)，這在大國產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級競爭日益激烈的環(huán)境下將為我國相關(guān)領(lǐng)域的獨立自主發(fā)展埋下隱患，為此，我國應(yīng)加大力度建設(shè)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的數(shù)據(jù)庫。此外，應(yīng)積極推進(jìn)生物大數(shù)據(jù)與數(shù)字細(xì)胞研究、蛋白質(zhì)計算與理性設(shè)計改造、細(xì)胞重編程再造。例如，以AlphaFold（通過機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)）為基礎(chǔ)進(jìn)行酶的設(shè)計和定向進(jìn)化，可能有望創(chuàng)造出全新的產(chǎn)品合成路徑或是突破原有的產(chǎn)品產(chǎn)量限制。
在保障產(chǎn)業(yè)支撐能力建設(shè)方面，要著力構(gòu)建新型生物制造原料體系，突破生物反應(yīng)器、生物分離介質(zhì)等關(guān)鍵設(shè)備和材料。我國是發(fā)酵大國，氨基酸、維他命、抗生素等發(fā)酵生產(chǎn)的傳統(tǒng)產(chǎn)品產(chǎn)量已經(jīng)占到世界總產(chǎn)量的60%～70%。但是在發(fā)酵生產(chǎn)設(shè)備、產(chǎn)品檢測設(shè)備等相關(guān)設(shè)備的國產(chǎn)化水平方面還存在較大改進(jìn)空間。高速攪拌探頭、高精度傳感器等國產(chǎn)發(fā)酵罐相關(guān)的一系列產(chǎn)品質(zhì)量仍有待提升。過去，相關(guān)制造業(yè)企業(yè)出于成本考慮常忽視對此類關(guān)鍵零部件的研發(fā)投入，隨著生物制造正式列入國家重點發(fā)展規(guī)劃，相關(guān)工業(yè)生產(chǎn)機(jī)械的國產(chǎn)化替代勢在必行。
在重大戰(zhàn)略產(chǎn)品的核心技術(shù)方面，要重點突破CO2生物轉(zhuǎn)化利用、未來食品制造、天然藥物和生物健康創(chuàng)新產(chǎn)品的生物合成、可再生化工材料、先進(jìn)生物航空燃料等領(lǐng)域關(guān)鍵核心技術(shù)。以發(fā)展CO2為原料的生物利用和第三代生物制造技術(shù)為契機(jī)，降低對化石資源的過度依賴，加速推進(jìn)我國制造業(yè)原料路徑轉(zhuǎn)移，將有助于我國在新一輪生物經(jīng)濟(jì)的國際競爭中贏得先機(jī)。重點要解決的問題包括：開發(fā)有機(jī)碳?xì)怏w的利用途徑，突破其生物轉(zhuǎn)化的物質(zhì)與能量利用瓶頸；開發(fā)能夠?qū)O2和電子源轉(zhuǎn)化為液體燃料和化學(xué)品的微生物；設(shè)計新型生產(chǎn)設(shè)備，實現(xiàn)CO2固定器中碳濃度／固定途徑的工程設(shè)計。
注釋
[1]《美國新農(nóng)業(yè)法的主要內(nèi)容分析》，2003年1月2日，http://www.moa.gov.cn/ztzl/nygnzczcyj/200301/t20030102_41792.htm。
[2]“Bold Goals for U.S. Biotechnology and Biomanufacturing,“ https://www.whitehouse.gov/wp-content/uploads/2023/03/Bold-Goals-for-U.S.-Biotechnology-and-Biomanufacturing-Harnessing-Research-and-Development-To-Further-Societal-Goals-FINAL.pdf.
[3]《生物助推科技 發(fā)酵引領(lǐng)未來》，2024年2月26日，https://baijiahao.baidu.com/s?id=1791923387449764188&wfr=spider&for=pc。
[4]《2019年聚乳酸產(chǎn)能向百萬噸規(guī)模進(jìn)軍，將全面取代傳統(tǒng)塑料？》，2019年12月16日，https://www.sohu.com/a/360732086_120469235。
[5]《中科院：我國生物基材料與關(guān)鍵單體形成三大產(chǎn)業(yè)集群》，2016年4月4日，https://news.cctv.com/2016/04/04/ARTI8VWDQRTAqeEgiftMhlAc160404.shtml?from=timeline&isappinstalled=0。
[6]《〈關(guān)于擴(kuò)大生物燃料乙醇生產(chǎn)和推廣使用車用乙醇汽油的實施方案〉印發(fā)》，2017年9月13日，http://www.nea.gov.cn/2017-09/13/c_136606035.htm。
[7]M. Li; Y. Zhang; J. Li et al., “Biosynthesis of 1,3-Propanediol Via a New Pathway from Glucose in Escherichia Coli,“ ACS Synthetic Biology, 2023, 12(7).
[8]M. Liu; K. He; H. Bi et al., “Metabolic Engineering for Effective Synthesis of 2-Hydroxyadipate,“ ACS Synthetic Biology, 2023, 12(8).
[9]Z. Li; Q. Wang; H. Liu et al., “Engineering Corynebacterium Glutamicum for the Efficient Production of N-acetylglucosamine,“ Bioresource Technology, 2023.
[10]Y. Wu; J. Wen; C. Su et al., “Inhibitions of Microbial Fermentation by Residual Reductive Lignin Oil: Concerns on the Bioconversion of Reductive Catalytic Fractionated Carbohydrate Pulp,“ Chemical Engineering Journal, 2023.
[11]M. Li; J. Chen; K. He et al., “Corynebacterium Glutamicum Cell Factory Design for the Efficient Production of Cis, Cis-Muconic Acid,“ Metabolic Engineering, 2024, 82.
[12]H. Chu; X. Feng; X. Wu et al., “2,5-Hexanedione: The Bridge for p-Xylene Production from Lignocellulosic Biomass via a Brand New Two-Step Route,“ ACS Sustainable Chemistry & Engineering, 2023, 11(1).
[13]《首鋼全球首套鋼鐵工業(yè)尾氣生物發(fā)酵制燃料乙醇項目榮獲“國家優(yōu)質(zhì)工程獎”》，2019年12月9日，http://www.csteelnews.com/qypd/qydt/201912/t20191209_21856.html。
[14]K. Wang; Y. Da; H. Bi et al., "A One-Carbon Chemicals Conversion Strategy to Produce Precursor of Biofuels with Saccharomyces Cerevisiae," Renewable Energy, 2023, 208.
[15]H. Bi; K. Wang; C. Xu et al., "Biofuel Synthesis from Carbon Dioxide via a Bio-Electrocatalysis System," Chem Catalysis, 2023, 3(3).
Accelerate the Cultivation of New Quality Productive Forces with Bio-manufacturing
Tan Tianwei
Abstract: Group breakthroughs in biotechnology based on life science continue to emerge, becoming the commanding heights of a new round of sci-tech revolution and a new engine of industrial change after information technology. With the in-depth development of life science, bio-manufacturing will promote the green production of bio-based materials, food, pharmaceutical chemicals, bio-energy and many other fields. Although starting late, China's bio-manufacturing industry has developed rapidly in recent years, and has achieved market advantages of some bulk chemicals featuring low cost and large-scale production. It has also made substantial progress in creating new routes of bioeconomy and promoting technological upgrading of traditional chemical industry. At the same time, there also exists the problem of high external dependence on some raw materials and key products as well as core technologies, and domestic bio-manufacturing startups still need to strengthen the layout and thinking of the whole industrial chain so as to enhance their core competitiveness. The third-generation bio-manufacturing technology using carbon dioxide (CO2) as raw materials is expected to reshape the manufacturing industry system, and has great strategic significance for China's cultivation and development of new quality productive forces, promoting new industrialization, and accelerating the comprehensive green transformation of economic and social development. In the future, China should focus on the three directions of improving the ability of independent innovation, ensuring the ability to support the industry, and making breakthroughs in the core technologies of key strategic products to accelerate the high-level development of bio-manufacturing.
Keywords: bio-manufacturing, bioeconomy industrial development, new quality productive forces, manufacturing industry system
